Önceki 3 filmi yöneten Wes Craven, Scream cinayet serisinin dördüncü ve son filmini yönetti. "Scream 4" filminin senaryosu da dizinin önceki senaristi Kevin Williamson tarafından yazılmıştır. Scre4m'de kendi kendini yetiştirmiş yazar Sidney Prescott (Neve Campbell), kitap turunun son durağı için Woodsboro'ya geri döner. Şimdi evli bir çift olan Şerif Dewey (David Arquette) ve Gale (Courtney Cox-Arquette) ile tekrar bir araya gelen Sydney, kuzeni Jill'i (Emma Roberts) ve Kate teyzeyi (Mary McDonnell) de ziyaret eder. Ne yazık ki, Sydney'in yeniden ortaya çıkması aynı zamanda Ghost Mask'ın da geri dönüşüyle sonuçlanır. Sidney, Gale, Dewey, Jill ve arkadaşları ve nihayetinde tüm şehir artık tehlikede... İki liseli kız, Sherrie ve Trudie (Lucy Hale ve Shenae Grimes), Ghostface tarafından takip edilir ve ardından vahşice öldürülür, ancak bu, Rachel ve Chloe'nin (Anna Paquin ve Kristen Bell) izlediği Stab 6 filminin açılış sahnesidir. . Rachel korku filmi klişeleri hakkında dırdır ediyor, sonra Chloe bir bıçak çekip onu iki kez bıçaklıyor. Bu, Jenny ve Marnie'nin (Aimee Teegarden ve Britt Robertson) izlediği "Stab 7"nin açılışıdır. Jenny, Marnie'ye şaka yaptıktan sonra öldürüldü. Jenny, telefonda yüksek sesle tehdit edilir ve ardından evin içinde kovalanır ve Ghostface'in garajında öldürülür. "Woodsboro Katliamı" olaylarından on yıl sonra, Sidney Prescott (Neve Campbell) kitap imzalama turunun duraklarından biri olarak memleketine geri döner. Ancak, Dewey Riley (David Arquette), Jenny ve Marnie'nin cinayetinin kitapçıda bir yerde bulunan bir cep telefonuna bağlı olduğunu iddia ederek imzalamayı bıraktığında işler iyi gitmez. Telefon, Sydney'in kiralık arabasının bagajında kanlı el izleriyle birlikte bulunduğunda herkes şok olur. Dewey neler olup bittiğini bulmaya çalışırken olay hızla kasabaya yayılır. Gale Weathers-Riley (Courteney Cox) eski yerini geri alıyor ve tekrar yola koyulmak için araştırma yapmayı planlıyor. Dewey, Kate Hala (Mary McDonnell) ve kuzen Jill'in (Emma Roberts) evi olan Sidney'in evinde devriye gezmek için bir polis ekibi atar. Sidney burada kuzeninin odasına giderken Jill'in gitmesini istediğinde kuzeninin eski erkek arkadaşı Trevor'ı (NicoTortorella) yakındaki bir pencereden gizlice çıkarken gördüğünde bir dejà vu anı yaşar. O gecenin ilerleyen saatlerinde, Jill ve arkadaşı Kirby (Hayden Panettiere) bir film izlerken ve Kirby "hayalet surat" benzeri bir çağrı aldığında, kil dolapta saklandığını iddia ediyor, ancak Kirby kontrol ettiğinde kimseyi bulamıyor. . Ses, Jill'in dolabında olmadığını iddia ediyor. Yan evde, arkadaşı Olivia (Marielle Jaffe), katilin dolabından çıkıp onu vahşice öldürmesiyle şok olur. Sydney neler olduğunu duyar ve Olivia'nın evine girerek katili durdurmaya çalışır.
